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Heidelberg – Immunzellen treiben entzündliche Fett-Lebererkrankung an

Immunfluoreszenzaufnahme einer menschlichen NASH-Leber: Die rot
gefärbten DC1-Zellen patrouillieren durch die erweiterten Leberkapillaren
(gelb). Fetttröpfchen sind als schwarze Kreise zu erkennen. Foto: DKFZ Heidelberg

Heidelberg / Metropolregion Rhein-Neckar(red/ak/Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg) – Ein bestimmter Typ der zum Immunsystem zählenden dendritischen Zellen ist bei Mäusen und Menschen verantwortlich für die Gewebeschäden, die bei der Leberentzündung NASH (nicht-alkoholische Steato-Hepatitis) auftreten. Die dendritischen Zellen stiften T-Zellen zu aggressivem, entzündungsförderndem Verhalten an. Dies entdeckten nun Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum gemeinsam mit Kollegen von israelischen Forschungseinrichtungen. Bei Mäusen lindert eine Blockade dieser dendritischen Zellen die Krankheitssymptome. Ein solcher Ansatz könnte auch verhindern, dass sich bei NASH-Patienten schwere Leberschäden entwickeln.

Fettleibigkeit ist in der westlichen Welt extrem verbreitet, und 90 Prozent
der Betroffenen zeigen dabei Anzeichen einer Leberverfettung. Wenn die
Menschen ihren ungesunden Lebensstil dauerhaft beibehalten (hochkalorische
Nahrungsaufnahme, sitzende Lebensweise), kommt es bei etwa einem Fünftel der Betroffenen zu einem Absterben der Leberzellen und in der Folge zu einer
Leberentzündung, die als NASH (nicht-alkoholische Steato-Hepatitis)
bezeichnet wird. NASH kann Leberfibrose, lebensbedrohliche Leberzirrhose und Leberkrebs nach sich ziehen.

Neben ihren bekannten Aufgaben beim Stoffwechsel und bei der Entgiftung hat
die Leber auch eine strategische Funktion bei der Immun-Überwachung unseres
Körpers: Sie stellt die vorderste Abwehr-Front gegen alle mikrobiellen
Bestandteile oder Nahrungsmitteltoxine dar, die aus dem Darm über die
Pfortader in den Körper gelangen. Um diese Aufgabe zu bewältigen,
patrouilliert eine ganze Armada verschiedener Immunzellen durch die Leber.

“Wir wollten wissen, welche Immun- bzw. Entzündungszellen in der Leber eine
NASH und die damit verbundenen Gewebeschädigungen antreiben”, sagt Mathias
Heikenwälder vom Deutschen Krebsforschungszentrum. Die DKFZ-Forscher gingen
nun gemeinsam mit Kollegen vom Weizmann Institute of Sciences und vom Sheba
Medical Center in Israel dieser Frage nach. Dazu analysierten sie, wie die
Zusammensetzung der Immunzellen in der Leber mit dem Grad der NASH-bedingten Gewebeschädigung zusammenhängt. So konnten sie einen bestimmten Typ von Immunzellen identifizieren, der das Fortschreiten der Erkrankung fördert – sowohl in Mäusen als auch beim Menschen.

Der Hinweis kommt von Labormäusen auf “Junk Food”
Um das Immunsystem bei NASH zu untersuchen, fütterten die Wissenschaftler
Labormäuse mit einer Diät, der es an essentiellen Nährstoffen mangelte, die
aber mit Fett und Cholesterin angereichert war – vergleichbar unserem “Junk
Food” – und beobachteten die Entwicklung von NASH. Dabei untersuchten sie
die Leber-Immunzellen per Einzelzell-RNA-Sequenzierung und fanden heraus,
dass sich bei NASH ein bestimmter Zelltyp, die sogenannten dendritischen
Zellen vom Typ 1 (oder cDC1), in außergewöhnlich hoher Zahl in der Leber
ansammelt.

Dabei handelt es sich nicht um ein reines Maus-Phänomen. Auch in
Gewebeproben, die Patienten bei Leberbiopsien entnommen wurden, fanden die
Forscher: Je höher die Anzahl der cDC1, desto stärker ausgeprägt waren die
NASH-typischen Leberschäden.

Haben die cDC1 tatsächlich einen Effekt auf die Leberpathologie? Dazu
analysierten die Forscher auf zwei Wegen. Sie untersuchten Mäuse, die
genetisch so verändert waren, dass ihnen cDC1 fehlen. Außerdem blockierten
sie cDC1 in der Leber durch spezifische Antikörper. In beiden
Versuchsansätzen war niedrigere Aktivität der cDC1 mit einer Linderung der
Leberschäden verbunden.

Normalerweise überleben dendritische Zellen nur wenige Tage und müssen
laufend vom Immunsystem ersetzt werden. Die Forscher entdeckten nun, dass
die NASH-bedingten Gewebeschäden das blutbildende System im Knochenmark
modulieren, so dass sich die Vorläufer der cDC1 häufiger teilen und mehr
Nachschub bilden.

Dendritische Zellen induzieren aggressives Verhalten von T-Zellen Bei einer
normalen Immunreaktion suchen dendritische Zellen die Organe nach
immunologischen Auffälligkeiten ab und wandern dann zu den benachbarten
Lymphknoten, den Kommandozentralen der Immunreaktion, um diese Informationen an die T-Zellen weiterzuleiten. Das deutsch-israelische Team entdeckte nun,
dass die cDC1 bei einer NASH in den für die Leber zuständigen Lymphknoten
T-Zellen zu entzündlichem und aggressiveren Verhalten anstiften, das
Leberschäden verursacht und die Erkrankung verschlimmert. “Diese
autoaggressiven T-Zellen konnten wir erst vor kurzem als verantwortlich für
die Leberschädigung bei einer NASH identifizieren – nun überblicken wir
auch, wer sie zu diesem schädlichen Verhalten antreibt”, sagt Mathias
Heikenwälder.

Nachdem sich die cDC1 als wichtiger Akteur beim Voranschreiten der NASH
herausgestellt haben, könnte eine gezielte Manipulation dieser Zellen einen
neuen Weg darstellen, die Leberentzündung und ihre schwerwiegenden Folgen zu behandeln. “Wir erkennen immer besser, dass bestimmte Zellen des
Immunsystems an der Entstehung verschiedener Krankheiten beteiligt sind,
darunter Krebs, Fettleibigkeit, Diabetes oder Alzheimer. Die Medizin
verfolgt daher zunehmend Ansätze, das Immunsystem zu modulieren und mit
Wirkstoffen in eine gewünschte Richtung zu lenken. Ein solcher Ansatz könnte auch funktionieren, um bei NASH-Patienten schwere Leberschäden zu
vermeiden”, erklärt Heikenwälder.

Eran Elinav, ebenfalls Letztautor der Studie, der Forschungsgruppen am DKFZ
und am Weizmann Institut leitet, hält es für sehr wahrscheinlich, dass auch
die Bakterien des Darms die Immunzellen in dieser Erkrankung beeinflussen:
“Wir wollen nun herausfinden, wie der Darm bzw. seine bakteriellen Bewohner
die Aktivierung der Immunzellen in der Leber beeinflusst. So hoffen wir,
neue Behandlungsstrategien entwickeln zu können.”

Warum Tierversuche in der Krebsforschung unverzichtbar sind Leberkrebs ist
das Paradebeispiel für eine durch chronische Entzündungen ausgelöste
Krebserkrankung. Bis vor wenigen Jahren wiesen epidemiologische
Untersuchungen chronische Infektion mit Hepatitisviren als Haupttreiber der
Erkrankung aus. Doch in den letzten Jahren ist der Anteil der
stoffwechselbedingten Tumoren stetig gestiegen. Forscher suchen daher
dringend nach Wegen, diese verhängnisvolle Kaskade der Adipositas-bedingten
Krebsentstehung besser zu verstehen, um therapeutisch – oder besser noch
präventiv – eingreifen zu können. Für diese Untersuchungen müssen sie
herausfinden, wie die Adipositas, die sich systemisch auf den gesamten
Organismus auswirkt, in die Stoffwechselvorgänge und Immunreaktionen in der
Leber eingreift. Dieses komplexes Geschehen lässt sich nicht in der
Kulturschale nachstellen, sondern erfordert die Beobachtungen des gesamten Organismus. Untersuchungen an Mäusen sind besonders geeignet, da
vergleichsweise einfach einzelne molekulare Treiber des Entzündungsvorgangs
genetisch beeinflusst und damit ihre genaue Rolle identifiziert werden kann.

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