Heidelberg – Immunzellen treiben entzündliche Fett-Lebererkrankung an

        Immunfluoreszenzaufnahme einer menschlichen NASH-Leber: Die rot
        gefärbten DC1-Zellen patrouillieren durch die erweiterten Leberkapillaren
        (gelb). Fetttröpfchen sind als schwarze Kreise zu erkennen. Foto: DKFZ Heidelberg

        Heidelberg / Metropolregion Rhein-Neckar(red/ak/Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg) – Ein bestimmter Typ der zum Immunsystem zählenden dendritischen Zellen ist bei Mäusen und Menschen verantwortlich für die Gewebeschäden, die bei der Leberentzündung NASH (nicht-alkoholische Steato-Hepatitis) auftreten. Die dendritischen Zellen stiften T-Zellen zu aggressivem, entzündungsförderndem Verhalten an. Dies entdeckten nun Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum gemeinsam mit Kollegen von israelischen Forschungseinrichtungen. Bei Mäusen lindert eine Blockade dieser dendritischen Zellen die Krankheitssymptome. Ein solcher Ansatz könnte auch verhindern, dass sich bei NASH-Patienten schwere Leberschäden entwickeln.

        Fettleibigkeit ist in der westlichen Welt extrem verbreitet, und 90 Prozent
        der Betroffenen zeigen dabei Anzeichen einer Leberverfettung. Wenn die
        Menschen ihren ungesunden Lebensstil dauerhaft beibehalten (hochkalorische
        Nahrungsaufnahme, sitzende Lebensweise), kommt es bei etwa einem Fünftel der Betroffenen zu einem Absterben der Leberzellen und in der Folge zu einer
        Leberentzündung, die als NASH (nicht-alkoholische Steato-Hepatitis)
        bezeichnet wird. NASH kann Leberfibrose, lebensbedrohliche Leberzirrhose und Leberkrebs nach sich ziehen.

        Neben ihren bekannten Aufgaben beim Stoffwechsel und bei der Entgiftung hat
        die Leber auch eine strategische Funktion bei der Immun-Überwachung unseres
        Körpers: Sie stellt die vorderste Abwehr-Front gegen alle mikrobiellen
        Bestandteile oder Nahrungsmitteltoxine dar, die aus dem Darm über die
        Pfortader in den Körper gelangen. Um diese Aufgabe zu bewältigen,
        patrouilliert eine ganze Armada verschiedener Immunzellen durch die Leber.

        “Wir wollten wissen, welche Immun- bzw. Entzündungszellen in der Leber eine
        NASH und die damit verbundenen Gewebeschädigungen antreiben”, sagt Mathias
        Heikenwälder vom Deutschen Krebsforschungszentrum. Die DKFZ-Forscher gingen
        nun gemeinsam mit Kollegen vom Weizmann Institute of Sciences und vom Sheba
        Medical Center in Israel dieser Frage nach. Dazu analysierten sie, wie die
        Zusammensetzung der Immunzellen in der Leber mit dem Grad der NASH-bedingten Gewebeschädigung zusammenhängt. So konnten sie einen bestimmten Typ von Immunzellen identifizieren, der das Fortschreiten der Erkrankung fördert – sowohl in Mäusen als auch beim Menschen.

        Der Hinweis kommt von Labormäusen auf “Junk Food”
        Um das Immunsystem bei NASH zu untersuchen, fütterten die Wissenschaftler
        Labormäuse mit einer Diät, der es an essentiellen Nährstoffen mangelte, die
        aber mit Fett und Cholesterin angereichert war – vergleichbar unserem “Junk
        Food” – und beobachteten die Entwicklung von NASH. Dabei untersuchten sie
        die Leber-Immunzellen per Einzelzell-RNA-Sequenzierung und fanden heraus,
        dass sich bei NASH ein bestimmter Zelltyp, die sogenannten dendritischen
        Zellen vom Typ 1 (oder cDC1), in außergewöhnlich hoher Zahl in der Leber
        ansammelt.

        Dabei handelt es sich nicht um ein reines Maus-Phänomen. Auch in
        Gewebeproben, die Patienten bei Leberbiopsien entnommen wurden, fanden die
        Forscher: Je höher die Anzahl der cDC1, desto stärker ausgeprägt waren die
        NASH-typischen Leberschäden.

        Haben die cDC1 tatsächlich einen Effekt auf die Leberpathologie? Dazu
        analysierten die Forscher auf zwei Wegen. Sie untersuchten Mäuse, die
        genetisch so verändert waren, dass ihnen cDC1 fehlen. Außerdem blockierten
        sie cDC1 in der Leber durch spezifische Antikörper. In beiden
        Versuchsansätzen war niedrigere Aktivität der cDC1 mit einer Linderung der
        Leberschäden verbunden.

        Normalerweise überleben dendritische Zellen nur wenige Tage und müssen
        laufend vom Immunsystem ersetzt werden. Die Forscher entdeckten nun, dass
        die NASH-bedingten Gewebeschäden das blutbildende System im Knochenmark
        modulieren, so dass sich die Vorläufer der cDC1 häufiger teilen und mehr
        Nachschub bilden.

        Dendritische Zellen induzieren aggressives Verhalten von T-Zellen Bei einer
        normalen Immunreaktion suchen dendritische Zellen die Organe nach
        immunologischen Auffälligkeiten ab und wandern dann zu den benachbarten
        Lymphknoten, den Kommandozentralen der Immunreaktion, um diese Informationen an die T-Zellen weiterzuleiten. Das deutsch-israelische Team entdeckte nun,
        dass die cDC1 bei einer NASH in den für die Leber zuständigen Lymphknoten
        T-Zellen zu entzündlichem und aggressiveren Verhalten anstiften, das
        Leberschäden verursacht und die Erkrankung verschlimmert. “Diese
        autoaggressiven T-Zellen konnten wir erst vor kurzem als verantwortlich für
        die Leberschädigung bei einer NASH identifizieren – nun überblicken wir
        auch, wer sie zu diesem schädlichen Verhalten antreibt”, sagt Mathias
        Heikenwälder.

        Nachdem sich die cDC1 als wichtiger Akteur beim Voranschreiten der NASH
        herausgestellt haben, könnte eine gezielte Manipulation dieser Zellen einen
        neuen Weg darstellen, die Leberentzündung und ihre schwerwiegenden Folgen zu behandeln. “Wir erkennen immer besser, dass bestimmte Zellen des
        Immunsystems an der Entstehung verschiedener Krankheiten beteiligt sind,
        darunter Krebs, Fettleibigkeit, Diabetes oder Alzheimer. Die Medizin
        verfolgt daher zunehmend Ansätze, das Immunsystem zu modulieren und mit
        Wirkstoffen in eine gewünschte Richtung zu lenken. Ein solcher Ansatz könnte auch funktionieren, um bei NASH-Patienten schwere Leberschäden zu
        vermeiden”, erklärt Heikenwälder.

        Eran Elinav, ebenfalls Letztautor der Studie, der Forschungsgruppen am DKFZ
        und am Weizmann Institut leitet, hält es für sehr wahrscheinlich, dass auch
        die Bakterien des Darms die Immunzellen in dieser Erkrankung beeinflussen:
        “Wir wollen nun herausfinden, wie der Darm bzw. seine bakteriellen Bewohner
        die Aktivierung der Immunzellen in der Leber beeinflusst. So hoffen wir,
        neue Behandlungsstrategien entwickeln zu können.”

        Warum Tierversuche in der Krebsforschung unverzichtbar sind Leberkrebs ist
        das Paradebeispiel für eine durch chronische Entzündungen ausgelöste
        Krebserkrankung. Bis vor wenigen Jahren wiesen epidemiologische
        Untersuchungen chronische Infektion mit Hepatitisviren als Haupttreiber der
        Erkrankung aus. Doch in den letzten Jahren ist der Anteil der
        stoffwechselbedingten Tumoren stetig gestiegen. Forscher suchen daher
        dringend nach Wegen, diese verhängnisvolle Kaskade der Adipositas-bedingten
        Krebsentstehung besser zu verstehen, um therapeutisch – oder besser noch
        präventiv – eingreifen zu können. Für diese Untersuchungen müssen sie
        herausfinden, wie die Adipositas, die sich systemisch auf den gesamten
        Organismus auswirkt, in die Stoffwechselvorgänge und Immunreaktionen in der
        Leber eingreift. Dieses komplexes Geschehen lässt sich nicht in der
        Kulturschale nachstellen, sondern erfordert die Beobachtungen des gesamten Organismus. Untersuchungen an Mäusen sind besonders geeignet, da
        vergleichsweise einfach einzelne molekulare Treiber des Entzündungsvorgangs
        genetisch beeinflusst und damit ihre genaue Rolle identifiziert werden kann.

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