Heidelberg – Wie sich die Ausbreitung von Tumorzellen über die Lymphgefäße verhindern lässt

Heidelberg / Metropolregion Rhein-Neckar(red/ak/Deutscher Krebsforschungszentrum Heidelberg) –

Welche Rolle spielen die Lymphbahnen bei der Metastasierung von Krebszellen?
Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum und der Medizinischen
Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg entwickelten eine Methode, um
diese Frage an Mäusen untersuchen zu können. Das Ziel der Arbeit war, neue
Möglichkeiten zu identifizieren, um die gefährliche Absiedlung und
Ausbreitung von Tumorzellen zu blockieren. Die Forscher entdeckten, dass ein
Antikörper gegen einen Botenstoff des Gefäßsystems die Lymphbahnen im Tumor
absterben lässt, die Metastasierung unterdrückt und so das Überleben der
Mäuse verlängert. Damit haben sie einen neuen Ansatz aufgezeigt, wie
zukünftig die Ausbreitung von Krebszellen ausgebremst werden könnte.

Genau wie gesundes Gewebe werden auch Tumoren von zwei unterschiedlichen
Gefäßsystemen versorgt. Neben Blutgefäßen, die Sauerstoff und Nährstoffe
liefern, sind die Lymphgefäße dafür verantwortlich, Zellen des Immunsystems
und Gewebsflüssigkeit zu transportieren. Die Fähigkeit von Krebszellen, über
beide Bahnen im Körper zu streuen und Tochtergeschwülste, sogenannte
Metastasen, zu bilden, ist seit langem bekannt. In dieser Arbeit wurde
erstmalig an Mäusen untersucht, welchen Stellenwert die Route über
Lymphgefäße hat und welche biologischen Mechanismen dabei eine Rolle
spielen.

Bislang war es schwierig, die komplizierte Architektur eines Tumors sowie
seiner Ausbreitung in einem lebenden Organismus zu untersuchen. Dem
Heidelberger und Mannheimer Forscherteam um Hellmut Augustin gelang nun die
Entwicklung eines geeigneten Modellsystems, wie Nicolas Gengenbacher,
Erstautor der aktuellen Veröffentlichung, berichtet: “Der Schlüssel dazu war
eine direkte Transplantation von Tumorgewebe einer Maus auf eine andere,
ohne vorherige Zellkultur. In diesem Modell blieb die natürliche
Gewebsstruktur erhalten, und die Krebstumoren konnten funktionsfähige
Lymphgefäße ausbilden, die Anschluss an das Lymphsystem erhielten –
Voraussetzung für eine lymphogene Metastasierung.”

An diesen Tieren konnten die Forscher bestätigen, dass Krebszellen häufig
über die Lymphgefäße zunächst in nahe Lymphknoten wandern und von dort aus
weiter in lebenswichtige Organe metastasieren. Die operative Entfernung des
Primärtumors ermöglichte den Forschern, eine Krankheitssituation zu
simulieren, die der eines Krebspatienten nach der Operation entsprach:
Tochtergeschwülste und nicht der Primärtumor wurden entscheidend für das
Überleben.

Bei ihrer Suche nach Wegen, die Entstehung von Metastasen zu verhindern,
nahm das Forscherteam die Zellen ins Visier, die die Lymphgefäße von innen
auskleiden, die sogenannten Lymph-Endothelzellen. Endothelzellen steuern
viele wichtige Eigenschaften der Blut- sowie der Lymphgefäße und produzieren
dazu zahlreiche Botenstoffe und Wachstumsfaktoren. Die Forscher fanden
heraus, dass der Botenstoff Angiopoietin 2 das Überleben von
Lymph-Endothelzellen in Tumoren sichert. Ein Antikörper, der Angiopoietin-2
blockiert, ließ die Lymphgefäße im Tumor selektiv absterben. Damit waren die
Transportwege für sich ablösende Krebszellen unterbrochen und eine
Ausbreitung in nahegelegene Lymphknoten verhindert. In der Folge bildeten
sich weniger Tochtergeschwülste in weiter entfernten Organen und die Mäuse
überlebten signifikant länger.

Oft bleiben nach einer Krebsoperation noch bösartige Zellen im Körper, die
Ausgangspunkt für einen Rückfall sein können. “Überraschenderweise konnten
wir bei den Mäusen die Ausbreitung der Tumoren selbst dann effektiv
verhindern, wenn wir Angiopoietin-2 erst kurz vor der Tumoroperation
blockierten”, sagt Studienleiter Hellmut Augustin. “Noch allerdings haben
wir nur in Versuchstieren zeigen können, dass die Angiopoietin-2-Blockade in
diesem Behandlungsfenster eine therapeutische Wirkung hat. Ob dieser Ansatz
auch beim Menschen gegen die Ausbreitung von Tumoren hilft, muss in weiteren
Untersuchungen geklärt werden.”

Nicolas Gengenbacher, Mahak Singhal, Carolin Mogler, Ling Hai, Laura Milde,
Ashik Ahmed Abdul Pari, Eva Besemfelder, Claudine Fricke, Daniel Baumann,
Stephanie Gehrs, Jochen Utikal, Moritz Felcht, Junhao Hu,Matthias Schlesner,
Rienk Offringa, Sudhakar R. Chintharlapalli, Hellmut G. Augustin: Timed
Ang2-targeted therapy 1 identifies the Angiopoietin-Tie pathway as key
regulator of fatal lymphogenous metastasis.
Cancer Discovery 2020, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-0122