Heidelberg / Metropolregion Rhein-Neckar(red/ak/ Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)- Tumoren der Bauchspeicheldrüse sind besonders gefürchtet. Sie werden meist
spät entdeckt und die Sterblichkeit ist hoch. Bislang gab es kaum
Ansatzpunkte für eine gezielte und personalisierte Therapie.
Wissenschaftlern im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und im
Heidelberger Institut für Stammzelltechnologie und Experimentelle Medizin*
(HI-STEM) ist es nun erstmals gelungen, zwei unterschiedlich aggressive
Subtypen des Pankreaskarzinoms zu definieren. Damit liefern sie neue
Erkenntnisse zum Ursprung der Tumoren. Bei der aggressiveren Gruppe der
Tumoren führt ein als “virale Mimikry” bezeichnetes Phänomen zu einer
krebsfördernden Entzündungsreaktion. Auf diesen Ergebnissen könnte
möglicherweise die Entwicklung gezielter, auf Subtypen ausgerichteter
Therapien aufbauen.
Das Pankreaskarzinom, Krebs der Bauchspeicheldrüse, ist besonders tückisch.
Die Krankheit verläuft meist über lange Zeit symptomlos und wird erst in
fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert – wenn sie nur noch schwer
behandelbar ist. Die Sterblichkeit bei dieser Tumorerkrankung ist daher
besonders hoch. Im Unterschied zu vielen anderen Tumorerkrankungen ist es
Wissenschaftlern bislang nicht gelungen, effiziente Angriffspunkte für eine
zielgerichtete personalisierte Therapie zu identifizieren. Die meisten
Patienten mit einem fortgeschrittenen Tumorleiden bekommen eine ähnliche
Behandlung – meist bestehend aus einer Kombinations-Chemotherapie.
Etwa 95 Prozent der Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs zählen zu den so
genannten Adenokarzinomen. “In der Vergangenheit gab es Versuche, genetische
Unterschiede herauszuarbeiten, doch es zeigte sich, dass alle Adenokarzinome
der Bauchspeicheldrüse eine ähnliche Kollektion an Mutationen tragen”,
erklärt Andreas Trumpp, Stammzellforscher vom DKFZ und HI-STEM. Die
Wissenschaftler um Trumpp haben nun in Zusammenarbeit mit der Chirurgischen
Klinik des Universitätsklinikums Heidelberg einen anderen Weg gewählt. Aus
Gewebeproben von Patienten isolierten sie zunächst reine Krebszellen aus den
komplexen Zellgemischen der Tumoren, die große Mengen an Bindegewebe,
Gefäßen und Immunzellen enthalten. Anschließend fahndeten die Forscher im
Erbgut der aufgereinigten Tumorzellen nach Unterschieden im
Methylierungsmuster. Dabei handelt es sich um chemische Anhängsel auf der
DNA, die darüber entscheiden, ob ein Genabschnitt aktiv ist oder nicht.
“Anhand der Methylierungsmuster des Tumorerbguts konnten wir zwei völlig
unterschiedliche Subtypen von Adenokarzinomen definieren, die sich im Ablauf
der Krebsentstehung und in der Aggressivität unterscheiden”, sagt Elisa
Espinet, Erstautorin der aktuellen Publikation. Einer der beiden Subtypen
ist wesentlich aggressiver und entsteht tatsächlich direkt aus den duktalen
Zellen, die das Gangsystem der Bauchspeicheldrüse auskleiden, während die
weniger aggressiven Tumoren aus Drüsenzellen hervorgehen. “Damit haben wir
eine molekulare Signatur entdeckt, mit der sich zwei auch klinisch
verschiedene Subtypen des Pankreaskarzinoms voneinander unterscheiden
lassen,” erklärt Espinet.
Mehr noch: Bei genauerer Analyse der Methylierungsmuster erkannten die
Heidelberger-Forscher, dass bei dem aggressiveren Subtyp ganz bestimmte
Regionen im Genom weniger Methylgruppen tragen. Diese Erbgutabschnitte
enthielten Sequenzen so genannter endogener Retroviren, Überresten von
Viren, die im Laufe der Evolution im menschlichen Genom zurückgeblieben
sind. Durch die Methylierung ihrer DNA sind sie normalerweise stillgelegt
und spielen bei Gesunden keine wesentliche Rolle. Bei diesem Subtyp werden
sie durch die Entfernung der Methylgruppen jedoch wieder aktiv und bilden
doppelsträngige RNA-Stränge.
Diese Art von RNA-Molekülen kommt normalerweise im Körper nicht vor und ist
daher für das Immunsystem ein Warnsignal, dass Viren in die Zelle
eingedrungen sind. In der Folge wird das Interferon-System aktiviert, das
die vermeintlich eindringenden Viren zu bekämpfen versucht. Daraufhin werden
in der Umgebung des Tumors auch Entzündungsbotenstoffe ausgeschüttet. “Das
Vortäuschen einer Virusinfektion in genetisch veränderten Tumorzellen nennt
man virale Mimikry”, sagt Espinet. Im Tumor fördert die virale Mimikry
bestimmte Entzündungsreaktionen, die das Krebswachstum weiter antreiben, und
zudem wahrscheinlich die Metastasierung, also die Bildung der gefürchteten
Tochtergeschwülste.
Virale Mimikry fanden die DKFZ-Forscher nur bei dem Subtyp duktalen
Ursprungs und in Spuren auch in gesunden duktalen Zellen, nicht aber in den
gesunden Drüsenzellen des Pankreas oder den Pankreaskrebszellen des weniger
aggressiven Subtyps. Das erklärte, warum Pankreastumoren, die direkt aus den
Zellen der Bauchspeicheldrüsengänge entstehen und die etwa ein Drittel der
untersuchten Tumoren ausmachten, besonders aggressiv sind.
Gleichzeitig eröffnet das Ergebnis neue Perspektiven für eine gezieltere und
personalisierte Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs. “Mit einer Blockade
an verschiedenen Stellen der Interferon-Signalwege konnten wir bei Mäusen,
denen menschliche Pankreaskrebszellen übertragen worden waren, das
Krebswachstum deutlich bremsen. Die Regulation dieser Signale ist jedoch
hoch komplex. Wir suchen nun nach Möglichkeiten, die Tumorzellen nicht nur
zu bremsen, sondern tatsächlich zu beseitigen”, erklärt Trumpp den weiteren
Fortgang der präklinischen Forschung.
*Das Heidelberger Institut für Stammzellforschung und experimentelle Medizin
(HI-STEM) gGmbH wurde 2008 als Public-Private-Partnership von DKFZ und
Dietmar Hopp Stiftung gegründet
MEHR AKTUELLE TOPMELDUNGEN
