Heidelberg / Metropolregion Rhein-Neckar – Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum und der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg suchten nach neuen Wegen, um bei Krebserkrankungen die Entstehung von Metastasen zu verhindern. Dazu kombinierten sie einen Antikörper gegen ein zentrales Steuerprotein der Blutgefäßzellen mit einer niedrigdosierten Chemotherapie. So behandelte Mäuse entwickelten weniger Metastasen und überlebten länger. Die Kombinationstherapie wirkt gleich mehrfach gegen eine Ansiedlung von Tochtergeschwülsten: Sie verhindert, dass Blutgefäße die neu entstehenden Metastasen versorgen. Gleichzeitig reduziert sie die Anzahl bestimmter Immunzellen, die die Ansiedlung von Krebszellen fördern.
Bei vielen Krebserkrankungen gilt der Patient nach chirurgischer Entfernung
des Tumors als krebsfrei. Doch bei einem großen Prozentsatz der Kranken hat
der Tumor zu diesem Zeitpunkt bereits Zellen ausgestreut. Daher verordnen
Ärzte im Anschluss an die Operation oft eine Chemotherapie, die abgesiedelte
Krebszellen bekämpfen soll. Doch da es keine Methode gibt, diese
gefährlichen Zellen direkt nachzuweisen, wissen Ärzte nicht, welcher Patient
tatsächlich von der belastenden Therapie profitiert.
“Das ist ein großes Dilemma für viele Krebspatienten: Sollen sie sich für
eine hochdosierte Chemotherapie mit allen schweren Nebenwirkungen
entscheiden oder stattdessen ein höheres Risiko für Metastasen in Kauf
nehmen?”, fragt Professor Hellmut Augustin. Seine Arbeitsgruppe am Deutschen
Krebsforschungszentrum und der Medizinischen Fakultät Mannheim der
Universität Heidelberg sucht daher nach schonenderen Alternativen, um die
Entstehung von Tochtergeschwülsten zu unterdrücken.
Dabei setzen die Forscher auf neue wissenschaftliche Erkenntnisse, die eine
weitaus aktivere Rolle der Wandzellen der Blutgefäße (Endothelzellen) für
das Tumorwachstum nahelegen, als dies bisher bekannt war. Tumorzellen
veranlassen Blutgefäße in ihrer Umgebung dazu, neue Kapillaren sprossen zu
lassen, die den Tumor versorgen und sein Wachstum ermöglichen. Dieser
“Angiogenese” genannte Prozess wird bereits seit zehn Jahren therapeutisch
genutzt; Angiogenese-hemmende Medikamente sollen die Wirkung etablierter
Chemotherapeutika unterstützen.
Neuere Erkenntnisse zur Metastasierung weisen darauf hin, dass
Endothelzellen darüber hinaus selbst zahlreiche Faktoren produzieren, die
das Tumorwachstum fördern. Augustins Ansatz ist es daher, nicht nur die
Gefäßbildung in Tumoren zu unterdrücken, sondern gleichzeitig die Produktion
dieser Wachstumsfaktoren zu hemmen. In ihrer aktuellen Arbeit haben die
Wissenschaftler das Molekül Angiopoietin-2 ins Visier genommen. Es wird von
Endothelzellen gebildet und spielt eine zentrale Rolle bei der Angiogenese.
Die Forscher übertrugen Brust- oder Lungenkrebszellen auf Mäuse, ließen
Tumoren heranwachsen und entfernten sie zu einem frühen Zeitpunkt operativ.
Um Metastasen vorzubeugen, erhielten die Tiere nach der Operation
verschiedene Arten der Chemotherapie sowie teilweise zusätzlich einen
blockierenden Antikörper gegen Angiopoietin-2. Während die Chemotherapie
allein nicht wirksam war, entwickelten mit dem Angiopoietin-2-Antikörper
behandelten Tiere deutlich weniger Metastasen in Lunge und Knochen als ihre
unbehandelten Artgenossen.
Gesteigert wurde dieser Effekt durch Kombination des Antikörpers mit einer
so genannten metronomen Chemotherapie: Dabei werden die zytostatischen
Substanzen niedrigdosiert dauerhaft verabreicht. Mäuse, die die
Kombinationstherapie erhielten, lebten länger als Tiere, die nur mit dem
Antikörper gegen Angiopoietin-2 behandelt wurden.
In anschließenden Gewebeanalysen untersuchten die Wissenschaftler, was die
Kombinationstherapie genau bewirkt. Dabei entdeckten sie, dass
Angiopoietin-2 nicht nur das Gefäßwachstum fördert, sondern darüber hinaus
auf die Endothelzellen zurückwirkt und sie dazu anregt, tumorfördernde
Makrophagen in die Umgebung der Krebszellen zu locken. Wurde Angiopoietin-2
blockiert, wanderten deutlich weniger krebsfördernde Immunzellen in die
Tumorumgebung ein.
Die niedrigdosierte metronome Chemotherapie, die die Wirksamkeit des
Therapieansatzes weiter steigerte, richtet sich im Gegensatz zur
herkömmlichen Hochdosis-Chemotherapie nicht primär gegen die Tumorzellen
selbst, sondern verhindert, dass sich bestimmte Zellen aus dem Knochenmark
im Tumor ansiedeln, die ebenfalls das Tumorwachstum fördern.
“Mit unserer Kombinationstherapie gehen wir also von mehreren Seiten
gleichzeitig gegen die Ansiedlung von Metastasen vor: Zum einen drosseln wir
ihre Gefäßversorgung. Zum anderen verhindern wir, dass sich tumorfördernde
Makrophagen ansiedeln, die eine entzündliche Umgebung schaffen und damit
gewissermaßen den Boden für eine dauerhafte Ansiedlung der Krebszellen
bereiten”, erklärt Hellmut Augustin.
“Wir können natürlich nicht voraussagen, ob sich die Ergebnisse dieser
präklinischen Untersuchungen eins zu eins auf den Menschen übertragen
lassen”, betont der Wissenschaftler. “Aber wir haben bei unseren
Experimenten viel darüber gelernt, wie Metastasen entstehen. Das Wissen
wollen wir nun gezielt in eine klinische Anwendung übersetzen.”
Kshitij Srivastava, Junhao Hu, Claudia Korn, Soniya Savant, Martin Teichert,
Stephanie S. Kapel, Manfred Jugold, Eva Besemfelder, Markus Thomas, Manolis
Pasparakis und Hellmut G. Augustin: Postsurgical adjuvant tumor therapy by
combining anti-Angiopoietin-2 and metronomic chemotherapy limits metastatic
growth. Cancer Cell 2014, DOI 10.1016/j.ccell.2014.11.005
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